Una propuesta de manejo práctico del paciente coinfectado en el medio penitenciario
P Arazo Garcés
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
RESUMEN
En España la prevalencia de coinfección VIH-VHC es una de las más elevadas ya que tanto el VIH como el VHC se encuentran fuertemente asociadas a la ADVP, oscila entre el 61 y 69% de los pacientes y si la transmisión ha sido por UDVP del 95%. En la población reclusa la prevalencia de ambos virus se incrementa incluso hasta 15-18 veces. Todos los pacientes con infección por el VIH y el VHC, deben ser evaluados para saber si son subsidiarios para recibir tratamiento de la HCC. Los mejores candidatos para recibir el tratamiento son aquellos que tienen los linfocitos CD4 mayores de 350, no consumo de tóxicos y libres de trastornos neuropsiquiátricos. Los efectos secundarios, que en ocasiones obligan a la interrupción del tratamiento, son una de las principales causas de la menor eficacia del tratamiento en el paciente coinfectado, por lo que es fundamental que el paciente tenga accesibilidad al equipo sanitario para el buen control de los acontecimientos adversos que puedan surgir.
Palabras clave: Hepatitis C, Infecciones por VIH, Prisión, Tratamiento/Hepatitis C.
A PROPOSAL FOR THE PRACTICAL MANAGEMENT OF COINFECTED PATIENTS IN PRISON
ABSTRACT
In Spain the prevalence of HIV-HCV coinfection is very high. This is due to the fact that HIV and HCV are closely linked to intravenous drug abuse, a causative factor in between 61 to 69% of patients receiving treatment. In 95% of the cases IDU has been established as the cause of transmission. In the prison population the prevalence of both viral infections is some 15-18 times higher. Each HIV and HCV infected patient requires evaluation to establish if he/she fulfils the necessary requirements for chronic hepatitis C treatment. The most suitable candidates are those whose CD4 lymphocyte count is higher than 350, do not consume substances and who do not suffer from neuropsychiatric disorders. Interruption of treatment is sometimes necessary because of side effects, which are one of the main causes of reduced therapeutic efficacy in the coinfected patient. Consequently it is important for the patient to have access to the health care team for efficient control of any negative consequences arising from therapy.
Key words: C Hepatitis , HIV Infections, Prison, C Hepatitis/Therapy.
INTRODUCCIÓN
Las infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tienen en común la transmisión de persona a persona por vía sexual, parenteral y vertical, además ambas presentan periodos de latencia prolongados y tendencia a un curso crónico. En España la prevalencia de coinfección VIH-VHC es una de las más elevadas ya que tanto el VIH como el VHC se encuentran fuertemente asociadas a la ADVP, según los estudios de cohortes la coinfección oscila entre el 61 y 69% de los pacientes, si la transmisión ha sido por UDVP del 95%, 23% en los heterosexuales y 11% en los homosexuales1. Cuando se contempla la población reclusa la prevalencia de ambos virus y por tanto la coinfección se incrementa incluso hasta 15-18 veces2. En España, un 65% de los pacientes coinfectados por el VIH y VHC presentan infección por el genotipo 1, el 22,2% el genotipo 3, el 8,5% el por genotipo 4 y el 2,3% por genotipo 2 del VHC3.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Y VIH EN PRISIÓN
En la actualidad se dispone de tratamientos eficaces para tratar ambas infecciones virales y por lo tanto debemos realizar en nuestra actividad diaria una búsqueda activa de casos, su correcto diagnóstico y ofrecimiento de tratamiento antiviral en los que exista indicación. Existen datos que demuestran discrepancia entre los tratamientos potenciales y los tratamientos indicados2, 4. Esta desproporción puede justificarse por la existencia de limitaciones como: movilidad de los internos, corta estancia en prisión, rechazo del paciente, trastorno psiquiátrico que contraindique la terapia, dificultad en la coordinación de los niveles asistenciales. Además, por parte del paciente, la situación personal relacionada con el estado de reclusión puede llevar a un estado en el que la salud no sea su prioridad y la relación con el equipo sanitario en ocasiones no es la deseada por el estado de obligatoriedad de la reclusión. Sin embargo, existen ventajas para la asistencia de los pacientes por la proximidad a los equipos sanitarios, su accesibilidad fácil e inmediata, la dispensación de tratamientos directamente observados y el control máximo de los efectos secundarios importante este aspecto en aquellas terapias con efectos secundarios neuropsiquiátricos. Ahora bien el hecho de que en ocasiones existe la necesidad de tratar infecciones concomitantes, la complejidad del manejo del tratamiento de la hepatitis por el VHC y simultáneamente la del VIH, las interacciones medicamentosas, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos, justifican que el abordaje del tratamiento de la coinfección VIH-VHC sea por un equipo multidisciplinar.
REFLEXIONES DEL MÉDICO
En la práctica diaria cuando en nuestra consulta estemos ante un paciente que sabemos que está infectado por el VIH y VHC pueden y deben surgir en algún momento las siguientes cuestiones:
¿Es candidato a tratamiento de la hepatitis C Crónica (HCC)?
En la selección de candidatos para el tratamiento de la HCC hay que tener en cuenta la situación de ambas infecciones víricas. Los factores a valorar son los siguientes5:
1. Situación frente al VIH.
Se recomienda que antes del inicio de la terapia de la hepatitis C la infección por el VIH esté bajo control, con buena situación clínica y funcional, la viremia del VIH debería estar indetectable o baja y en relación con el nivel de linfocitos CD4 de forma arbitraria se ha establecido la cifra de 350 células/ml como umbral mínimo preferible para iniciar tratamiento anti- VHC. Sin embargo, en pacientes con recuentos de linfocitos CD4 entre 200 y 350/ml que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) y muestran una adecuada supresión de la replicación del VIH, puede ser conveniente tratar la infección por el VHC.
2. Situación con respecto a la hepatitis C.
Deberán cumplirse los mismos criterios que en la población no coinfectada como, la confirmación del diagnóstico de hepatitis C con la amplificación génica del ARN (PCR) del VHC, el aumento crónico de GPT, hepatopatía y presencia de fibrosis en la biopsia hepática. En este último punto no existe acuerdo en la necesidad de realización de biopsia hepática para iniciar tratamiento, sí que hay consenso en que la biopsia es el mejor método para evaluar la severidad de la hepatitis crónica, puesto que nos proporciona información como el grado de fibrosis, presencia de esteatosis, depósitos de hierro y la presencia de otras etiologías de hepatopatía. Ahora bien existen inconvenientes, es una prueba invasiva, se rechaza por un número de pacientes potencialmente respondedores, es caro, no siempre segura en su diagnóstico, su disponibilidad es limitada6, 7.
3. Ausencia de contraindicaciones.
Se debe asegurar la abstinencia absoluta de drogas fundamentalmente alcohol, heroína y cocaína así como otros fármacos que contraindiquen el tratamiento de la HCC. Se debe descartar la presencia de enfermedades psiquiátricas como depresión o ideas autolíticas y valorar el grado de severidad de enfermedades hematológicas tan frecuentes en el paciente VIH.
Existen otras contraindicaciones como: hepatopatía descompensada, el embarazo y lactancia, cardiopatía grave, enfermedad tiroidea, enfermedades autoinmunes, etc.
4. Garantizar monitorización del tratamiento.
Dada la frecuencia y en ocasiones la severidad de los efectos adversos así como las interacciones medicamentosas entre la terapia antirretroviral y la de hepatitis C es fundamental que el paciente tenga accesibilidad al equipo sanitario para el buen control de los acontecimientos adversos que puedan surgir5.
¿Modifico el TARGA?
Cuando se inicia la terapia de la HCC en un paciente que está en TARGA, hay que tener en cuenta que la incorporación de interferón (INF) y ribavirina (RBV) a su terapia habitual puede determinar la aparición de efectos adversos derivados de las posibles interacciones. Estas se pueden agrupar en tres categorías:.
1. Interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre los antirretrovirales y el tratamiento anti-VHC
2. Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica
3. Toxicidad sumativa de la asociación de antirretrovirales y los fármacos anti-VHC.
Interacciones entre los antirretrovirales y la Ribavirina.
Interacciones con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN). Los estudios in vitro han demostrado que sus interacciones pueden aparecer por diferentes mecanismos, de ellos la alteraciones en los mecanismos de fosforilización es la causa más frecuente de interacción entre RBV e ITIAN. Se ha observado que la RBV puede antagonizar intracelularmente el efecto de la zidovudina (AZT) disminuyendo la fosforilización, así como una disminución de los niveles de estavudina y lamivudina aunque estos datos in vitro no se correlacionan con peor respuesta clínica8. Por otra parte la RBV aumenta la fosforilización del ddI y el incremento de los metabolitos pueden favorecer la inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial gamma lo que puede suponer un incremento del riesgo del desarrollo de toxicidad mitocondrial9, 10. Esta se caracteriza por afectación muscular, miocárdica (miocardiopatía dilatada), neurológica, hepática (esteatosis hepática y elevación de transaminasas), pancreática, alteraciones de la grasa corporal y como proceso más grave la acidosis láctica9. Interacciones con otros antirretrovirales. No se conocen interacciones entre RBV y los no análogos de nucleósidos (nevirapina, efavirenz). Tampoco se conocen interacciones con los inhibidores de la proteasa pudiéndose administrar sin problemas junto con estos antirretrovirales11.
Interacciones entre antirretrovirales y el interferón.
Desde el punto de vista farmacocinético el IFN estandar o pegilado no interacciona con los diferentes antirretrovirales. Suele producirse un descenso del valor absoluto de los linfocitos CD4, no en porcentaje, por movilización y redistribución de estas células desde el compartimento vascular a los tejidos.
Toxicidad sumatoria del TARGA y el tratamiento de la hepatitis C12.
Las toxicidades sumativas debidas a la toma simultánea de IFN, RBV y antirretrovirales pueden dar lugar a tres tipos de toxicidad:
1. Depresión medular Anemia. Puede aparecer en el cotratamiento por doble mecanismo de aparición. Por un lado los ITIAN, en especial el AZT puede producir anemia y con menos frecuencia el ddI también puede producirla. Por otra parte la RBV puede desencadenar anemia por el daño del metabolismo oxidativo de la membrana del eritrocito. Se aconseja en los pacientes que reciben AZT junto con RBV vigilar estrechamente los valores de hemoglobina. En el caso que aparezca anemia se recomienda disminuir la dosis de RBV o bien administrar eritropoyetina antes que suspender la RBV13.
Leucopenia. Puede aparecer también con los ITIAN y puede sumarse a la producida por el IFN, que en ocasiones obliga a la disminución de las dosis de IFN o a la asociación de tratamiento con estimulante de colonias.
2. Pancreatitis Se ha comunicado mayor incidencia de elevación de amilasas y lipasas así como de pancreatitis en la asociación de RBV y ddI, también aunque con menor incidencia cuando se coadministraba el 3TC. Por ello está contraindicado asociar al tratamiento anti-VHC el ddI.
3. Alteraciones psiquiátricas14 Las complicaciones psiquiátricas que se presentan durante el tratamiento con IFN incluyen síndrome depresivo, ideas suicidas, alteraciones del carácter, etc. Por otra parte el efavirenz produce alteraciones anímicas, con cambios de humor, sueños vividos y cuadros delirantes que pueden sumarse a los trastornos inducidos por el IFN.
DUDAS DEL PACIENTE
Cuando al paciente coinfectado ofertamos la posibilidad de planificar tratamiento de la HCC, debemos aportar toda la información posible en relación con la terapia indicada. Es frecuente que se planteen por parte del paciente preguntas a su médico y que en todo momento debemos darle las respuestas oportunas. Pueden surgir cuestiones como:
¿Por qué me propone ahora el tratamiento de la hepatitis? ¿Puedo esperar?
Antes de la introducción del TARGA, el impacto del VHC sobre la mortalidad de los pacientes infectados por el VIH era bajo. Las complicaciones de la hepatopatía por VHC no llegaban a desarrollarse por el fallecimiento precoz de los pacientes debido a la inmunodeficiencia avanzada. Estudios posteriores de cohortes en la era TARGA han demostrado un aumento del riesgo de muerte entre la población coinfectada por el VIH y VHC por enfermedad hepática siendo la segunda causa de muerte tras las infecciones oportunistas la mayoría con buen control inmunológico15.
En el paciente coinfectado VIH/VHC esta aumentado el riesgo de progresión a fibrosis hepática y el de cirrosis16, en el estudio multicéntrico de Martín Carbonero y cols17 que evalúa los factores asociados a la mayor progresión a fibrosis en los pacientes coinfectados encuentran asociación con el sexo masculino, edad mayor de 35 años, el consumo de alcohol, tiempo de evolución de la hepatitis mayor de 15 años y linfocitos CD4 inferiores a 500/ml.
El TARGA ha cambiado el espectro clínico del paciente con infección por el VIH, en la actualidad, si existe acceso al tratamiento, además de disminuir la mortalidad general en el paciente infectado por el VIH, también es menor la mortalidad hepática en aquellos pacientes coinfectados que están en tratamiento antirretroviral frente a los no tratados, pero el TARGA es mucho más hepatotóxico en los pacientes coinfectados, por ello para poder administrarlo con menores riesgos es primordial tener un control de la hepatopatía por el VHC.
¿Me puedo curar de la hepatitis?
El tratamiento de la hepatitis C tiene como objetivo fundamental la curación, para ello se precisa erradicar el virus y así evitar la progresión. Como objetivo secundario sería reducir la progresión a fibrosis, retrasar la aparición de cirrosis, prevenir las descompensaciones y la aparición de hepatocarcinoma.
La respuesta virológica se determina en primer lugar por la presencia o ausencia de ARN-VHC sérico y después por la carga viral en pacientes con ARNVHC positivo. Según esta dinámica podemos definir los siguientes tipos de respuesta:
No respuesta virológica. Tras el inicio del tratamiento sin cambios en los niveles de ARN-VHC respecto al valor basal durante el período de tratamiento y en todo el período de seguimiento.
Respuesta virológica parcial. Los pacientes con un descenso inicial de los niveles de ARN-VHC durante la terapia y que más tarde recuperan unos niveles de ARN-VHC próximos al valor basal durante el período de tratamiento.
Rebote virológico. Son aquellos con resultado negativo en ARN-VHC pero antes de finalizar el tratamiento vuelven a tener un resultado positivo.
Recaída. Los pacientes con respuesta al final del tratamiento (ARN-VHC <50 UI/ml) y que después tienen ARN-VHC positivo.
Respuesta viral sostenida (RVS). Pacientes en los que los niveles de ARN-VHC son indetectables (<50 UI/ml) al final del tratamiento y que mantienen esta respuesta durante todo el período de seguimiento.
El éxito del tratamiento de la hepatitis C con IFN y RBV en los pacientes infectados por el VIH es variable, existen factores virales y factores relacionados con el paciente que influirán en la respuesta.
1) Factores virales: la carga viral basal del VHC, el descenso de la viremia a las 4 y 12 semanas de tratamiento y del genotipo del VHC. En conjunto la RVS en los pacientes coinfectados oscila entre el 30%- 70% para los genotipos 2 y 3, y del 25% para genotipos 1 y 418, 19.
2) Factores relacionados con el paciente como experiencia previa al tratamiento, edad, sexo, grado de fibrosis, peso y raza20.
Cuando en el tratamiento de la HCC se obtiene la respuesta virológica desaparece la inflamación hepática y disminuye la fibrosis que puede llegar incluso a desaparecer, y en el supuesto que no se logre la RVS el tratamiento mejora la inflamación, retrasa la progresión a cirrosis y disminuye el riesgo de hepatocarcinoma21, 22.
¿Me indicará la biopsia hepática?
Como se ha mencionado antes, la biopsia hepática es controvertida. Ofrece ventajas como la de mostrar con precisión el daño hepático, definir los pacientes que tienen un grado de fibrosis leve o ausente en los que se puede posponer el tratamiento. Si se tiene en cuenta las respuestas al tratamiento, la mayoría de los clínicos están de acuerdo en que los genotipos 2 y 3 no es necesaria la biopsia, mientras que en genotipos 1 y 4, dada las tasas bajas de respuesta al tratamiento y su toxicidad, parece prudente realizar biopsia hepática para definir con mayor precisión la necesidad de tratamiento. Actualmente se acepta, si no existe contraindicación, que se debe ofrecer tratamiento a todos los pacientes coinfectados sin la realización de la biopsia hepática, asumiendo que un número importante con el tiempo necesitará tratamiento, por ello una negativa de la biopsia no debe suponer una demora o renuncia a tratar al paciente si éste no lo desea y el resto de pruebas indica su conveniencia.
Me han dicho que se tolera mal. ¿Qué me puede pasar?
Los efectos secundarios, que en ocasiones obligan a la interrupción del tratamiento, son una de las principales causas de la menor eficacia del tratamiento en el paciente coinfectado. El paciente debe de estar informado de los efectos adversos probables y la forma de prevenirlos o atenuarlos en caso de que se presenten. Se pueden agrupar en cinco categorías:
1. Síntomas pseudogripales: Son frecuentes la fiebre, cefalea, escalofríos, mialgias y astenia. La administración del IFN un poco antes del momento de acostarse puede ayudar a disminuir estos efectos. Las mialgias, las cefaleas y la fiebre pueden atenuarse con paracetamol o antinflamatorios no esteroideos.
2. Trastornos hematológicos Los interferones son fármacos supresores medulares y causan un descenso significativo de la hemoglobina, los neutrófilos y las plaquetas. Los efectos adversos de los interferones pegilados en la hemoglobina son similares a los descritos con la utilización de la anterior formulación. La ribavirina se asocia a anemia hemolítica, lo que puede exacerbar la anemia inducida por IFN.
El riesgo de anemia debido al efecto mielosupresor del IFN y al efecto hemolítico de la ribavirina, obliga con frecuencia en los pacientes coinfectados a reducir la dosis inicialmente establecida. Este efecto de la ribavirina se presenta habitualmente entre las primeras cuatro a ocho semanas de su inicio23, por lo que se han propuesto estrategias de tratamiento adicionales con eritropoyetina24.
La neutropenia se asocia más con el IFN pegilado que con el IFN clásico25, es dependiente de la dosis, por lo que mejora al reducirse ésta.
La trombocitopenia se ha asociado a la infección por el VHC y aparece con más frecuencia en los pacientes con hepatopatía más evolucionada. El IFN induce trombocitopenia, y obliga en ocasiones a modificar la dosis de IFN.
3. Trastornos psiquiátricos Entre ellos encontramos el desarrollo de depresión, ansiedad, irritabilidad e insomnio, que se han asociado al interferón y que se presentan en un 30% a 40% de los casos14. El efecto adverso más grave es la depresión grave, la ideación suicida y las tentativas de suicidio. El tratamiento con el IFN debe retirarse ante un episodio de depresión grave con ideación suicida, y no siempre la clínica puede desaparecer después de la interrupción del tratamiento, por lo que el seguimiento del paciente debe ser continuado. La utilización de fármacos inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina son eficaces para el tratamiento de la depresión secundaria al interferón26, disminuyendo de forma significativa el número de episodios de depresión en los pacientes a los que se administra citalopram de forma profiláctica.
4. Síntomas gastrointestinales Puede aparecer nauseas y vómitos que pueden ser tratados de forma sintomática.
5. Otros efectos adversos Pueden aparecer en el curso del tratamiento alopecia, pérdida de concentración, irritabilidad, labilidad emocional, depresión y, con una frecuencia sensiblemente inferior, polineuropatía, paranoia, retinopatía y convulsiones. La pérdida de peso es muy frecuente y la administración de varias comidas ligeras al día puede ser eficaz.
El IFN se ha asociado a casos raros de enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune, y a la inducción de autoanticuerpos, psoriasis, sarcoidosis, miastenia gravis, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica y lupus27.
¿Cuánto tiempo estaré con el tratamiento?
Cuando existe coinfección por el VIH y VHC el aclaramiento del VHC es más lento que en los pacientes monoinfectados, esto puede explicar que si la duración es de 6 meses, en los genotipos 2 y 3, como en los monoinfectados aparecen recidivas hasta en un tercio de los casos. Se está estudiando la duración óptima, es posible que el beneficio sea máximo si el tratamiento se prolonga a un año para los genotipos 2 y 3 y en el caso de los genotipos 1 y 4 realizar tratamiento mínimo un año. La determinación de la viremia a las 4 y 12 semanas es importante como factor predictivo de respuesta de tal forma que la persistencia de la misma o no descenso de más de 2 logaritmos a las 12 semanas predice con seguridad una falta de respuesta al tratamiento y en caso de no respuesta podemos retirar el tratamiento18.
CONCLUSIONES
Todos los pacientes con infección por el VIH y el VHC, deben ser evaluados para saber si son subsidiarios para recibir tratamiento de la HCC. Los mejores candidatos para recibir el tratamiento son aquellos que tienen los linfocitos CD4 mayores de 350, no consumo de tóxicos y libres de trastornos neuropsiquiátricos.La biopsia hepática puede influir en la decisión de tratar o no, sin embargo, en la actualidad es posible la alternativa de ofrecer tratamiento sin haber realizado previamente una biopsia.
El tratamiento de la HCC no debe asociarse con ddI y estavudina por el riesgo potencial de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica y pancreatitis.
El tratamiento frente al virus C puede suspenderse en los pacientes que a la semana 12 no tengan respuesta virológica, si existe respuesta se aconseja prolongar el tratamiento hasta un año para disminuir el número de recidivas.
En conjunto la terapia desencadena efectos adversos con elevada frecuencia, algunos de ellos potencialmente graves por lo que se recomienda vigilancia estrecha del paciente para detectar los acontecimientos adversos y establecer las medidas oportunas.
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CORRESPONDENCIA
Arazo Garcés P
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