Número especial monográfico sobre Tuberculosis / Special monographic issue on Tuberculosis

Taller sobre programas de control de la tuberculosis en las prisiones y en las grandes ciudades / Workshop on Tuberculosis control programs in prisons and big cities

 

Interacciones medicamentosas entre los antirretrovirales y los antituberculosos

M Tuset

Servicio de Farmacia. Hospital Clínic Universitari. Barcelona.

 

Las interacciones medicamentosas son modificaciones o alteraciones en la respuesta de un fármaco secundarias a la acción de otro fármaco, alimento, bebida o contaminante ambiental1.

La incorporación de los nuevos antirretrovirales al mercado ha abierto nuevas perspectivas en el campo de la terapia frente al VIH aportando un mayor beneficio a los pacientes que gracias a la terapia triple han visto incrementar sus expectativas de supervivencia y su calidad de vida. Por otra parte, en los pacientes que presentan tuberculosis de forma concomitante, la terapia se complica debido al gran número de interacciones entre antirretrovirales y tuberculostáticos. Los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN), los antituberculosos como las rifamicinas y otros antimicrobianos utilizados en el tratamiento de las enfermedades oportunistas como los antifúngicos azólicos, macrólidos o quinolonas tienen un gran número de interacciones farmacocinéticas por su carácter inhibidor o inductor enzimático1 que en muchas ocasiones son clínicamente relevantes. El desconocimiento de las interacciones medicamentosas entre antirretrovirales y tuberculostáticos puede conducir a pautar asociaciones contraindicadas con graves repercusiones tanto para la evolución de la tuberculosis como para la del VIH2.

Las interacciones más importantes entre antirretrovirales y tuberculostáticos son las farmacocinéticas, (alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco debidas a la asociación a otro fármaco) principalmente las que se producen a nivel de metabolismo1. Este tipo de interacciones podrán tener tanto efectos beneficiosos (incremento en las concentraciones plasmáticas de fármacos con baja biodisponibilidad) como perjudiciales (incrementos en las concentraciones plasmáticas con riesgo de toxicidad o reducción de las mismas dando lugar a ineficacia terapéutica)1. Debe tenerse también en cuenta que tanto la infección por VIH como la tuberculosis pueden producir alteraciones a nivel fisiológico e inmunológico que pueden alterar la absorción, metabolismo y unión a proteínas plasmáticas, afectando a la magnitud de la interacción 3. También pueden producirse algunas interacciones farmacodinámicas (modificaciones en la respuesta del órgano diana que pueden dar lugar a fenómenos de adicción, sinergia o antagonismo) como por ejemplo al asociar isoniacida con estavudina o zalcitabina podría incrementarse el riesgo de neuropatía periférica1, 4.

Se describen a continuación las principales interacciones farmacocinéticas entre antirretrovirales y antimicobacterianos.

 

 

INTERACCIONES A NIVEL DE ABSORCIÓN

Pueden consistir en una alteración de la velocidad de absorción, en un cambio en la cantidad total de fármaco absorbido, o en ambos efectos a la vez. Las interacciones a nivel de absorción gastrointestinal pueden tener diferentes causas:

1. Cambios en el pH del contenido gastrointestinal. Una serie de fármacos utilizados en el tratamiento del VIH y enfermedades asociadas requieren medio ácido para su absorción como delavirdine, ddC, indinavir, ketoconazol, itraconazol, dapsona, etambutol, isoniacida y rifampicina1. Estos fármacos verán empeorada su absorción en presencia de fármacos que incrementen el pH gástrico o en pacientes con aclorhidria, frecuente en la enfermedad por VIH. Por este motivo, está contraindicada por ejemplo la asociación de delavirdine con antihistamínicos-H2 e inhibidores de la bomba de protones. En los casos en que se requiera un antifúngico, fluconazol supone una alternativa terapéutica eficaz pues su absorción no se modifica con los cambios de pH del contenido gastrointestinal1. El ddI suele provocar muchas interacciones a nivel de absorción por la presencia de un tampón alcalino en su formulación, por lo que será necesario espaciar su administración junto con algunos tuberculostáticos como etambutol, isoniacida o rifampicina o otros antirretrovirales como indinavir y delavirdina. Se recomienda administrar estos fármacos como mínimo 1 hora antes del ddI ó antiácidos1. Dapsona, ddC, itraconazol y ketoconazol deben administrarse 2h antes del ddI o antiácidos1.

2. Efectos sobre el vaciamiento gástrico y la motilidad gastrointestinal. Estos pacientes pueden presentar un incremento de la motilidad gastrointestinal ya sea por la presencia de diarrea o inducida por fármacos.

3. Fijación o quelación de fármacos formando complejos insolubles. Las quinolonas y tetraciclinas forman complejos con iones di-trivalentes (Ca2+, Mg2+, Al3+) que reducen su absorción pudiendo provocar fallo terapéutico1. Por ello, se recomienda administrar las quinolonas/tetraciclinas 2 horas antes o 4 horas después de cualquier fármaco o alimento que contenga estos cationes (antiácidos, ddI, sucralfato, productos lácteos)1.

4. Efectos de los alimentos (tabla 1). Isoniacida y rifampicina deben administrarse con el estómago vacío, mientras que rifapentina se absorbe mejor en presencia de alimentos. La biodisponibilidad de rifabutina, pirazinamida, etambutol y fluorquinolonas se ve mínimamente afectada por la presencia de alimentos, por lo que pueden administrarse junto con las comidas. Sin embargo, en el caso de las fluorquinolonas, es importante evitar su administración junto con alimentos lácteos, que por su elevado contenido en calcio pueden reducir su absorción por la formación de complejos. Isoniazida es inestable en presencia de azúcares como glucosa y lactosa por lo que debe evitarse la administración con bebidas o fármacos con elevado contenido en estos azúcares, como la zalcitabina. Las tomas de zalcitabina e isoniacida deben separarse como mínimo 1 hora3

 

5. Transporte a través de la glicoproteína P. La glicoproteína P es un transportador de membrana con afinidad hacia una amplia variedad de sustratos. Se halla en las células epiteliales del intestino, hígado y riñón, en los linfocitos CD4 y CD8 y en la barrera hematoencefálica. La expresión de la glicoproteína P produce una reducción en la absorción de los substratos y un incremento de su eliminación renal y biliar5. Esta expresión parece que se incrementa al progresar la enfermedad por VIH3. Los inhibidores de la proteasa muestran una elevada afinidad hacia la glicoproteína P por lo que concentraciones elevadas de esta glicoproteína podrían limitar la absorción y distribución de estos fármacos a líquido cefalorraquídeo y linfocitos3. La rifampicina actúa como inductor incrementando la expresión de la glicoproteína P en las células intestinales por lo que podría afectar la absorción de los inhibidores de la proteasa3.

Por otro lado, los pacientes infectados por VIH pueden presentar malabsorción, cuyas principales causas son: enfermedades de la mucosa gastrointestinal (Mycobacterium avium complex), diarrea infecciosa (cryptosporidiasis o microsporidiasis), hipo o aclorhidria, intolerancia a la lactosa, insuficiencia pancreática y atrofia de la mucosa secundaria a malnutrición calórico-proteica1. Se ha visto que la absorción de algunos tuberculostáticos puede reducirse en los pacientes con enfermedad avanzada por VIH. Rifampicina y etambutol son los tuberculostáticos más propensos a la malabsorción en estos pacientes, mientras que rifabutina y rifapentina se absorben mejor. Isoniacida y pirazinamida se absorben bien en pacientes con VIH aunque su absorción se reduce en presencia de diarrea. La absorción de las fluorquinolonas no parece alterarse en estos pacientes3.

 

 

INTERACCIONES A NIVEL DE DISTRIBUCIÓN

Las interacciones a nivel de distribución se producen por desplazamiento de la unión de fármacos a proteínas plasmáticas. Tienen interés para aquellos fármacos con una unión a proteínas plasmáticas superior al 90%1. En general suelen carecer de relevancia a no ser que el fármaco que es desplazado tenga también inhibido su metabolismo o su eliminación renal esté disminuida1. Esto sucede, por ejemplo con ritonavir, que debido a su elevada unión a proteínas es capaz de desplazar a otros fármacos como por ejemplo saquinavir e inhibe su metabolismo1.

 

 

INTERACCIONES A NIVEL DE METABOLISMO

El metabolismo de los fármacos se produce en dos fases. La fase I engloba los procesos de oxidación, reducción e hidrólisis, mientras que en la fase II se producen los procesos de conjugación con ácido glucurónico, sulfato y glutation, entre otros1. Las reacciones de fase I de carácter oxidativo se llevan a cabo en el citocromo P-450, que forma parte del sistema oxidativo de los microsomas hepáticos. El citocromo P-450 es el mayor complejo enzimático hepático involucrado en el metabolismo de los fármacos. Está formado por una serie de familias (designadas por un número) de las cuales las que principalmente se encargan del metabolismo de los fármacos son CYP1, CYP2 y CYP3. Cada una de estas familias engloba varias subfamilias (designadas por una letra, por ejemplo CYP3A). Cada subfamilia contiene diversos isoenzimas (designados por un número, por ejemplo CYP3A4) de los cuales los principales son el 1A2, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A41. Estos isoenzimas pueden ser inducidos o inhibidos por fármacos que actúan como inductores o inhibidores enzimáticos, respectivamente1. Como consecuencia se producirá una alteración en la concentración plasmática de los fármacos que son metabolizados a través de estas isoenzimas (substratos)1. Debe tenerse también en cuenta la posible alteración en la concentración de sus metabolitos, que pueden ser activos o tóxicos3. Los fármacos inductores del metabolismo producirán una disminución de la concentración de los substratos, con un potencial riesgo de fracaso terapéutico que debería corregirse con un aumento de la dosis del substrato o retirando el inductor enzimático. Los fármacos inhibidores del metabolismo aumentarán la concentración de los substratos, pudiendo incrementar su toxicidad. Ello será principalmente importante en el caso de que los substratos sean fármacos con un estrecho margen terapéutico o se alcancen niveles plasmáticos muy elevados del substrato. Habitualmente, los fenómenos de inducción e inhibición enzimática son reversibles y se resuelven una vez suspendido el inductor o inhibidor3.

Por otra parte, los pacientes con VIH suelen presentar alteraciones en la función hepática que dificultan el metabolismo. Un estudio reciente mostró que en estos pacientes la actividad del CYP3A4 era un 20% inferior y la del CYP2D6 un 40% inferior a la de los voluntarios sanos6. Las causas más frecuentes son la afectación hepática por los virus de la hepatitis B, C y delta, las infecciones oportunistas por micobacterias (M. tuberculosis, MAC), leishmanias y citomegalovirus entre otras y la hepatotoxicidad por medicamentos1. La progresión de la enfermedad por VIH se ha asociado según algunos autores a un cambio en el fenotipo de la N-acetiltransferasa de tipo 2 de acetilador rápido a lento en discordancia con el genotipo (acetilador rápido), aunque otros autores no han confirmado estos resultados3. Isoniazida se metaboliza a través de la N-acetiltransferasa, por lo que su metabolismo puede verse reducido en los pacientes con VIH avanzado3.

Los antirretrovirales con mayor riesgo de interacciones metabólicas (tablas 2 y 3) son los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos tienen pocas interacciones a nivel metabólico. De los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, nevirapina se comporta como inductor del CYP2B6 y CYP3A7, mientras que delavirdina es un inhibidor del CYP3A4, 2C9 y 2C191. Efavirenz, según datos in vivo, en general es un inductor del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y autoinduce su propio metabolismo. Sin embargo, estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos también han mostrado que efavirenz puede actuar como inhibidor del CYP2C9, 2C19 y 3A48. Los inhibidores de la proteasa se comportan en general como inhibidores del metabolismo. Ritonavir se comporta como inhibidor de los citocromos CYP 3A4> 2D6 >2C9 y como inductor del CYP1A2 y de la glucuronidación1. Ritonavir es capaz de autoinducir su propio metabolismo a nivel de CYP3A1, por lo que después de 3-4 semanas de uso continuado, se reduce un 30% su AUC1. Nelfinavir es inhibidor del CYP3A4 y, aunque de forma más débil, de los CYP2C19, 2D6 y 1A2 pero es poco probable que una interacción a nivel de estos últimos tenga significación clínica. Posiblemente nelfinavir actúe también como inductor de la glucuronidación1. Indinavir, saquinavir y amprenavir son inhibidores del CYP 3A41.

 

 

La inducción del citocromo P-450 es un proceso lento que habitualmente requiere días o semanas para alcanzar el estado de equilibrio, pues se produce por un mecanismo de incremento de la transcripción del DNA a RNA-m que produce un incremento de la síntesis de proteínas1. Su duración se relaciona con la semivida del fármaco que actúa como inductor por ejemplo se prolongará más con fenobarbital, cuya semivida es larga, que con rifampicina, que tiene una semivida más corta1. Las rifamicinas (rifampicina > rifapentina > rifabutina)3, antiepilépticos como fenitoína, fenobarbital o carbamacepina y la nevirapina son ejemplos de inductores enzimáticos. En el caso de rifampicina, el máximo efecto inductor aparece a los 9- 12 días1. Rifampicina, al ser un importante inductor del metabolismo, puede producir interacciones de relevancia clínica con fármacos como anticoagulantes orales, anticonceptivos, antidiabéticos orales, inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus) y metadona, entre otros, reduciendo su eficacia terapéutica9. La actividad antiviral de los inhibidores de la proteasa parece estrechamente relacionada con sus concentraciones plasmáticas, especialmente con la concentración plasmática mínima3. Estos fármacos son substratos del CYP3A4 y, por ello al combinarlos con inductores de este enzima pueden ver significativamente reducidas sus concentraciones plasmáticas comprometiendo su eficacia terapéutica y facilitando la aparición de resistencias3. Un especial ejemplo es saquinavir, cuya asociación ya sea con rifampicina o rifabutina está contraindicada debido a las importantes reducciones en sus concentraciones plasmáticas que se producen por aumento del metabolismo de este fármaco cuya biodisponibilidad es además muy baja (con la formulación de saquinavir en cápsulas de gelatina blanda también se producen importantes reducciones en el área bajo la curva, del 47% con rifabutina y del 70% con rifampicina)1, 10. Está contraindicada la asociación de rifampicina con los inhibidores de la proteasa (a excepción de ritonavir, con el que puede asociarse en caso estrictamente necesario, aunque aumenta la incidencia de hepatotoxicidad) y con los no nucleósidos delavirdina y nevirapina, por riesgo de ineficacia terapéutica de estos antirretrovirales1, 4. Sí pueden asociarse rifampicina y efavirenz aunque debe aumentarse la dosis de efavirenz a 800 mg al día porque rifampicina aumenta su metabolismo. Los inhibidores de la proteasa y no nucleósidos producen poca alteración en las concentraciones de rifampicina debido a que rifampicina no es un substrato del citocromo P450 aunque sea un potente inductor del mismo3. Un estudio reciente ha mostrado que rifampicina interacciona con cotrimoxazol, reduciendo el área bajo la curva de trimetoprim y sulfametoxazol en un 63% y 23%, respectivamente11. Rifabutina es más fácil de manejar que rifampicina en pacientes que deban recibir terapia antirretroviral y los estudios a corto plazo comparando rifampicina y rifabutina en el tratamiento de la tuberculosis han mostrado la equivalencia de ambos fármacos2. Al asociar rifabutina con amprenavir, nelfinavir e indinavir se recomienda aumentar la dosis de nelfinavir e indinavir a 1.000 mg cada 8 horas por el aumento de su metabolismo que provoca la rifabutina, mientras que amprenavir no requiere ajuste de dosis. La dosis de rifabutina debe reducirse a 150 mg al día debido a la inhibición de su metabolismo que producen estos inhibidores de la proteasa. Efavirenz aumenta el metabolismo de rifabutina requiriéndose aumentar la dosis de rifabutina a 450 mg al día. Rifabutina no altera las concentraciones de efavirenz. Efavirenz no altera las concentraciones de rifampicina, mientras que rifampicina reduce un 26% el ABC de efavirenz tras una semana de asociación. Con la asociación durante más tiempo, la reducción podría ser mayor, por lo que se recomienda aumentar la dosis de efavirenz a 800 mg al día7. Está contraindicada la asociación de delavirdina tanto con rifampicina como con rifabutina, por riesgo de ineficacia terapéutica de delavirdina 3. Nevirapina puede asociarse a rifabutina sin que se requiera ajustar la dosis de ninguno de los dos fármacos 6. Las concentraciones de nevirapina se reducen un 37% al asociarla a rifampicina. Algunos autores recomiendan aumentar la dosis de nevirapina a 300 mg cada 12 horas cuando se combina con rifampicina, sin embargo no existen datos de seguridad con esta combinación1, 4. Aunque no se han realizado estudios específicos, es poco probable que las rifamicinas presenten interacciones relevantes a nivel de metabolismo con los análogos de nucleósidos debido a que éstos no se metabolizan a través del citocromo P4503. Rifampicina interacciona con atovaquona reduciéndose en un 50% las concentraciones de atovaquona en estado de equilibrio. Puede requerir incremento de dosis de atovaquona por no alcanzar niveles terapéuticos1. Rifampicina y rifabutina reducen las concentraciones plasmáticas de claritromicina en un 120 y 50%, respectivamente1. Al asociar azitomicina con rifabutina no se altera de forma significativa la farmacocinética de ambos fármacos. Sin embargo, en un estudio en voluntarios sanos, con esta asociación aumentó la incidencia de neutropenia, al igual que con la asociación de rifabutina y claritromicina12.

La inhibición del citocromo P-450 es un proceso inmediato y dependiente de la concentración del fármaco que actúa como inhibidor pues se produce mayormente a través de un mecanismo competitivo entre el inhibidor y el substrato por el enzima3. En caso de inhibición del metabolismo puede ser necesario reducir la dosis del substrato para evitar toxicidad o suprimirlo y buscar un tratamiento alternativo. En este contexto es necesario tener en cuenta el uso de drogas o fármacos ilegales como el éxtasis, cuya asociación con inhibidores enzimáticos como los inhibidores de la proteasa puede tener consecuencias graves para el paciente. Los principales inhibidores enzimáticos son: inhibidores de la proteasa y delavirdina (ritonavir > indinavir = amprenavir > nelfinavir, delavirdina > saquinavir) 3, antifúngicos azólicos (especialmente ketoconazol, siendo fluconazol el menos inhibidor1, macrólidos (azitromicina tiene menor riesgo de interacción por su menor efecto inhibitorio1 , quinolonas, cimetidina, isoniazida, sulfamidas y trimetoprim3. El efecto inhibitorio máximo se alcanza una vez transcurridas 5 semividas del fármaco que actúa como inhibidor. (Para los inhibidores de la proteasa, el efecto inhibitorio máximo suele manifestarse a las 24-48 horas de iniciada su administración)1. Al asociar rifabutina con amprenavir, nelfinavir e indinavir se recomienda reducir la dosis de rifabutina a 150 mg al día debido a la inhibición que producen estos inhibidores de la proteasa sobre el metabolismo de rifabutina, con riesgo de aumento de toxicidad: artralgias, uveitis, leucopenia y coloración de la piel3. Si bien no se recomienda la asociación de rifabutina con ritonavir porque se produce un marcado incremento en la incidencia de reacciones adversas a rifabutina, algunos autores sugieren que en caso necesario, podrían asociarse estos fármacos reduciendo la dosis de rifabutina a 150 mg a días alternos3. Etionamida se metaboliza principalmente a través del CYP3A4, por lo que los inhibidores de la proteasa y delavirdina podrían inhibir su metabolismo y aumentar sus concentraciones plasmáticas y su toxicidad3. En base a su metabolismo no es de esperar que existan interacciones entre los inhibidores de la proteasa e isoniacida, pirazinamida, etambutol, paraaminosalicílico, quinolonas y aminoglicósidos3. Cabe destacar que se desconoce el metabolismo de muchos de los tuberculostáticos por no haber sido estudiados a fondo, por lo que es difícil predecir posibles interacciones a este nivel con los fármacos antirretrovirales3.

Claritromicina presenta interacciones clínicamente relevantes con carbamacepina y teofilina, por lo que se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de estos fármacos, que pueden aumentar debido a la inhibición de su metabolismo causada por claritromicina13. No se recomienda la asociación de claritromicina con fármacos que puedan producir toxicidad importante al reducirse su metabolismo, como es el caso de terfenadina.

La combinación de fluconazol con rifabutina incrementa en un 80% el AUC de rifabutina debido al efecto inhibidor enzimático de fluconazol. Si bien esta asociación ha mostrado una reducción de los episodios de bacteremia por MAI, también podría incrementar el riesgo de uveítis asociada a rifabutina1.

Otro tipo de interacciones metabólicas menos frecuentes son las que se producen a nivel de glucuronoconjugación. Ritonavir y nelfinavir actúan como inductores de la glucuronoconjugación. Los inductores del citocromo P450 como las rifamicinas pueden actuar también como inductores a este nivel1 produciendo una reducción en la concentración de substratos, pudiendo reducir su eficacia terapéutica. Zidovudina se glucuronida y sus concentraciones plasmáticas se reducen al asociarla a rifampicina o rifabutina, aunque estas interacciones no parece que tengan relevancia clínica3. Abacavir también se metaboliza parcialmente por glucuronidación, por lo que, teóricamente, las rifamicinas podrían reducir también sus concentraciones plasmáticas3. Al asociar isoniacida con abacavir teóricamente podría aumentar el área bajo la curva de ambos fármacos por inhibición de la alcoholdeshidrogenasa y la UDP-glucoroniltransferasa14.

 

 

INTERACCIONES A NIVEL DE ELIMINACIÓN RENAL

Los fármacos que empeoran la función renal como por ejemplo los aminoglucósidos pueden reducir la eliminación de los antirretrovirales que se eliminan principalmente por vía renal como 3TC, d4T y ddC1 Debe asociarse com precaución abacavir a otros fármacos nefrotóxicos por el riesgo de toxicidad renal14.

 

Correspondencia: Montse Tuset.
Servicio de Farmacia.
Hospital Clínic Universitari. Villarroel, 170.
08036-Barcelona.
Tel: 93- Fax: 93-
Email: mtuset@clinic.ub.es

 

 

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