Seguridad y eficacia de la vacunación antigripal y antineumocócica en adultos infectados por el VIH
JR Pallás Álvarez*
* Centro Penitenciario de Burgos. Colaborador Honorífico Medicina Preventiva y Salud Pública.
Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria
RESUMEN
Existen diversos estudios que cuestionan tanto la seguridad como la eficacia de la vacunación antigripal y antineumocócica en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, el consenso internacional de los grupos de expertos es favorable a la vacunación en este grupo de riesgo para prevenir las complicaciones de la gripe y la enfermedad invasiva por neumococo.
Aunque se han comunicado aumentos transitorios del ARN-VIH en plasma tras la vacunación antigripal y antineumocócica, la mayoría de los estudios avalan la seguridad de ambas vacunas. La eficacia de ambas vacunas es menor conforme avanza la inmunodeficiencia, siendo ineficaz la vacuna antigripal en infectados con linfocitos CD4 < 100/mm3 o carga viral (ARN-VIH) > 100.000 copias/ml. La terapia antirretroviral concurrente parece mejorar la respuesta a la vacunación antigripal, y no influye en la respuesta a la antineumocócica. Con el objeto de mejorar la protección serológica, se ha ensayado la dosis de refuerzo en el caso de la vacunación antigripal, y la utilización de vacunas conjugadas en la antineumocócica (hasta ahora sólo autorizadas en menores de 5 años).
Palabras clave: Influencia. Infección pneumocócica. Vacunación. VIH. Prisiones.
SAFETY AND EFFICACY OF INFLUENZA VIRUS AND PNEUMOCOCCAL VACCINATION AMONGST HIV POSITIVE ADULTS
ABSTRACT
Several recently published studies have questioned both the safety and efficacy of influenza and pneumococcal vaccination among HIV positive adults. Nevertheless, the international consensus amongst advisory committees tends to favour vaccination for this high-risk group to prevent complications arising from influenza and invasive pneumococcal infections.
Although transient increases of HIV RNA virus in plasma have been recorded after influenza and pneumoccocal vaccinations, the safety of both vaccines is borne out by the majority of studies on the subject. Efficacy in both vaccines decreases in line with the degree of immunodeficiency. Influenza vaccination is ineffective in advanced immunodeficiency (CD4 cells counts < 100/mm3, or viral load (HIV RNA) > 100.000 copies/ml. Concurrent anti-retroviral therapy appears to improve the response rate to influenza vaccination but does not modify the response rate to pneumococcal vaccination. With the intention of improving serological protection, a series of trials have been carried with booster doses after influenza vaccination, and also with combined pneumococcal vaccines (until now only authorised for use among children under five years old).
Key words: Influenza. Pneumococcal Infections. Vaccination. HIV. Prisons.
Existen diversos aspectos que deben ser considerados a la hora de administrar preparados vacunales en personas infectadas por el VIH. Uno de ellos es tratar de conseguir que la vacuna sea administrada sin que aparezcan efectos adversos en mayor medida que en los sujetos no infectados por el VIH (seguridad de la vacuna). Por otro lado, la vacuna debe intentar obtener tanto inmunogenicidad como beneficio protector (eficacia vacunal). Las recomendaciones de diversos organismos internacionales de prestigio, como la OMS o el ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices), son favorables a la vacunación antigripal y antineumocócica en los individuos infectados por el VIH. No obstante, en los últimos años se ha reabierto el debate acerca del verdadero grado de seroprotección, así como la posibilidad de producir una reactivación de la replicación viral en este colectivo de riesgo, cuestiones que se abordan en este artículo.
1. VACUNACIÓN ANTIGRIPAL EN ADULTOS INFECTADOS POR EL VIH
La vacuna antigripal es una vacuna trivalente de virus fraccionados e inactivados. Para la temporada 2000/01 se recomendó por la OMS las vacunas que contenían las siguientes (o similares) cepas virales: A/Moscow/10/99 (H3N2), A/New Caledonia/20/99 (H1N1) y B/Beijing/184/931.
Diversos estudios avalan la seguridad, tolerancia y eficacia de la vacuna contra la enfermedad producida por el virus de la gripe, tanto en niños como en adulto2-3. Sobre la base de estos datos, se han realizado fundamentalmente ensayos aleatorizados de la vacuna en otros grupos de riesgo, como en los individuos infectados por el VIH.
En este sentido, y aunque la incidencia y severidad clínica da la infección por el virus de la gripe en portadores del VIH no está bien documentada, se ha comunicado sintomatología más duradera y mayores complicaciones en este colectivo4. En base a estos datos, y para reducir la ocurrencia de esta enfermedad prevenible en una población de riesgo que estaba en aumento en los años 90, se recomendó la vacunación anual en estos individuos5.
Seguridad de la vacuna antigripal
Además de los efectos adversos locales que puede producir la vacunación antigripal (en la zona de la inyección de la vacuna) y generales (fiebre, dolor músculo- articular, etc.), en el caso particular de los individuos infectados por el VIH deben tenerse en cuenta otros aspectos. Entre éstos, la posibilidad de que la vacuna pueda producir una progresión de la infección por el VIH, bien aumentando la replicación viral o disminuyendo la inmunidad.
En general, la vacuna suele ser bien tolerada en pacientes de alto riesgo, y todas las reacciones adversas (tanto locales como generales) suelen ser leves y similares a las observadas en gente sana. La seguridad de la vacuna (evaluada mediante la ausencia de efectos adversos atribuibles a la vacuna) en los individuos infectados por el VIH está avalada6. En cuanto a la repercusión que pudiera tener la vacuna sobre la replicación del VIH y la respuesta inmunitaria del individuo infectado, la mayoría de los estudios doble ciego realizados con grupo placebo, sustentan la hipótesis de que la vacuna es segura. Así, se ha comunicado que tanto el recuento de linfocitos CD4 como los niveles de ARN-VIH no parecen modificarse de manera significativa tras la vacunación6-8. También hay estudios que avalan la seguridad de la vacunación de infectados por el VIH en edad infantil9.
No obstante, y argumentando razones de seguridad, la vacunación antigripal en personas infectadas por el VIH ha sido cuestionada en algunos estudios, por el riesgo de provocar una reactivación de la replicación viral del VIH y un descenso del recuento de linfocitos CD4, al menos de manera temporal10-13. También en pacientes con terapia antirretroviral (TARV) concurrente y carga viral previa (ARNVIH) >50 copias/ml, se ha comunicado una elevación sostenida de la viremia, argumentando diversos mecanismos inmunológicos14. Sin embargo, la trascendencia clínica de estos hallazgos es al menos cuestionable. En algunos de estos estudios que informan del riesgo de reactivación viral las muestras eran pequeñas, lo que limita las conclusiones que se presentan. Además, se ha hecho hincapié en incrementos del ARN-VIH en plasma transitorios y que ocurren mayoritariamente en la segunda semana tras la vacunación15.
Por otro lado, la composición de la vacuna antigripal varía en cada campaña, lo que influye en la respuesta inmune. También es conocido el hecho de que la respuesta inmune depende de muchos factores, incluyendo edad, medicaciones recibidas, historia de vacunaciones y títulos de anticuerpos previos a la vacunación. Otra consideración a tener en cuenta es la elección del grupo control. En la mayoría de los estudios realizados el grupo control es el de vacunados sin infección por VIH, cuando lo ideal es que fueran individuos infectados por el VIH sin recibir vacunación.
Esto no se suele realizar por razones éticas. Por lo tanto, a la luz de los datos actuales, no debe desaconsejarse la vacunación argumentando razones de seguridad.
Eficacia de la vacuna antigripal
La vacunación antigripal está recomendada en individuos infectados por el VIH16. No obstante, no suelen realizarse técnicas para la determinación de la eficacia de la vacuna antigripal. Cuando se realizan, el método más utilizado para determinar si existe seroconversión es la inhibición de la hemaglutinación17.
Se considera nivel protector de anticuerpos un título al menos cuatro veces superior al prevacunal18. El efecto protector de la vacuna se obtiene después de unas 2 a 3 semanas y su duración puede oscilar entre 6 y 12 meses.
Basándose en el recuento del título de anticuerpos obtenido tras vacunaciones periódicas (anuales), se ha observado que tras dos o tres campañas vacunales el nivel de seroprotección era menor en el grupo de infectados por el VIH19. Sin embargo, y aún admitiendo la posibilidad de una respuesta inmune postvacunal disminuida, la mayoría de los estudios han comunicado efectividad en los infectados que aún no han progresado a SIDA o inmunodeficiencia severa18.
En el caso de los infectados con inmunodeficiencia avanzada, se ha llegado a proponer el recuento de células CD4 como factor predictor de la respuesta inmune postvacunal18. Así, se ha comunicado la presencia de títulos de anticuerpos subóptimos tras la vacunación en VIH+ con recuento de linfocitos CD4<300/mm3, y con CD4< 100/ml ausencia de seroconversión19-20. Sustentado en estos hallazgos, se han realizado ensayos con dosis de refuerzo a los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia.
Sin embargo, los resultados conseguidos hasta ahora no son totalmente satisfactorios, ya que la dosis de refuerzo no parece aumentar el título de anticuerpos tras la vacunación primaria6, 21-22.
La conducta de riesgo que motiva la infección por el VIH no parece modificar la eficacia de la vacunación. Entre los individuos infectados por el VIH pertenecientes a determinados grupos de riesgo, como usuarios de drogas intravenosas o conducta homosexual, se ha observado que la práctica de riesgo en cuestión (consumo previo de heroína, práctica sexual de riesgo) no influye en la respuesta humoral a la vacuna21, 23. Se han comunicado diferencias en cuanto a la seroconversión postvacunal en pacientes con TARV de alta actividad (HAART), observándose una mayor tasa de seroconversión entre los pacientes con CD4>200/mm3 en HAART24.
Cada vez son más numerosos los estudios que evalúan la eficacia vacunal en individuos con carga viral elevada, mediante la cuantificación del ARN-VIH. Así, niveles de ARN-VIH > 100.000 copias/ml parecen estar asociados a una ausencia de la respuesta inmune tras la vacunación15.
2. VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA EN ADULTOS INFECTADOS POR EL VIH
Las enfermedades producidas por neumococo son un problema de Salud Pública de primer orden en todo el mundo, causando al menos un millón de muertes al año en la población menor de 5 años25. Las infecciones neumocócicas suelen diferenciarse según su localización en invasivas (neumonía, meningitis y bacteriemia febril) y no invasivas (fundamentalmente otitis media, bronquitis y sinusitis). Existen diversos factores de riesgo para la adquisición de enfermedad neumocócica invasiva: niños < 2 años, adultos ≥ 65 años, enfermedades crónicas en inmunocompetentes, asplenia e inmunodeficiencias (congénitas, infección VIH, leucemia, cáncer diseminado, etc.). En la mayoría de estos grupos de riesgo se ha recomendado la vacunación.
La vacuna está integrada por polisacáridos del neumococo que inducen, mediante la formación de anticuerpos tipo-específicos, una respuesta inmune de células T independiente, con formación de antígenos del tipo 2 de células T26. Se ha sugerido últimamente que el efecto perjudicial de los polisacáridos del neumococo es por destrucción de clones de células B sensibles al polisacárido27. En todo caso, las diferencias en la composición de la cápsula de polisacárido han permitido conocer desde el punto de vista serológico aproximadamente 90 tipos capsulares. Esta diversidad de serotipos ha dificultado enormemente la obtención de una vacuna 100% protectora.
No obstante, no todos los serotipos hallados tienen trascendencia clínica, ya que son menos de la mitad los que están asociados a enfermedad neumocócica. La vacuna antineumocócica que actualmente se utiliza está basada en los 23 serotipos más comunes, por ello se la suele denominar como vacuna 23-valente. La vacunación puede proteger contra la enfermedad por neumococo durante un máximo de 9 años, y el nivel de anticuerpos parecen declinar progresivamente a los 5-10 años de la primovacunación.
En los últimos años, el aumento de la resistencia microbiana a antibióticos de primera línea, y la elevada prevalencia de infección por neumococo en los VIH+, ha hecho esencial la correcta vacunación en los grupos de riesgo25, 28-30. En este sentido, se ha estimado que el riesgo de enfermedad invasiva por neumococo entre los individuos infectados por el VIH respecto a individuos sanos es 100 veces mayor31. Por todos estos motivos, la vacunación antineumocócica en este colectivo es habitual en EEUU, superando incluso a la vacunación antigripal32.
Sin embargo, y a pesar de la vacunación, los infectados por el VIH siguen teniendo un mayor riesgo postvacunal de enfermedad neumocócica respecto a los individuos sanos33. Por otro lado, el grupo de infectados con un grado de inmunodeficiencia mayor (CD4 < 200 células/ml) sigue siendo el que presenta un menor grado de cobertura vacunal32.
Seguridad de la vacuna antineumocócica La vacuna, al estimular la respuesta inmune, y por tanto activarse los linfocitos T, también podría aumentar, aunque sea de manera hipotética, la replicación del VIH. Se ha postulado que la magnitud de la respuesta inmune tras la vacunación se correlaciona directamente con el grado de replicación viral, produciéndose una sobre-regulación transitoria de la transcripción del VIH34. Sin embargo, existen escasos estudios sobre este aspecto. Los más representativos, son los de Ahmed et al., y Katzenstein et al., y en ellos no se ha hallado correlación entre la respuesta serológica a la vacunación antineumocócica y el recuento de linfocitos CD4 o el ARN vírico en plasma (ARN-VIH)35-36.
Eficacia de la vacuna antineumocócica
La vacuna fue recomendada inicialmente (desde 1989) en EEUU sobre la base de la seguridad y el reducido coste económico de la intervención. Desde 1996 se recomienda en adolescentes de 11-12 años con riesgo, y desde 1997 se recomienda también en individuos inmunocomprometidos con alto riesgo de infección37-38.
La eficacia de las vacunas se mide en la mayoría de los casos por el incremento del título de anticuerpos alcanzado tras la vacunación. Sin embargo, los niveles de anticuerpos que se consideran como protectores para el neumococo todavía no están bien definidos. De manera arbitraria, se han considerado niveles protectores frente al neumococo los superiores a 1 microgramo/ ml39. Bajo estos parámetros, la eficacia protectora de la vacuna en personas inmunocompetentes oscila entre el 56 y 84%. La vacuna antineumocócica puede administrarse simultáneamente a otras vacunas, sin que se hayan observado interacciones o disminución de la eficacia40. La excepción es la vacuna antitetánica, que parece ser poco efectiva si se administra concomitante a la antineumocócica, aunque no existe evidencia científica sólida a favor de separarlas41.
La eficacia protectora de la vacuna 23-valente es menor en los menores de 2 años y también en estados de inmunodeficiencia. Con el objeto de mejorar la cobertura vacunal se han realizado diversos ensayos clínicos con una nueva generación de vacunas conjugadas con 7 serotipos (heptavalente) y con 5 serotipos (pentavalente) que inducen una respuesta inmune de células T-dependiente. En este sentido, las vacunas antineumocócicas conjugadas únicamente han probado su eficacia y han sido autorizadas en niños (infectados o no por el VIH) entre 2 meses y 5 años de edad39, 42, 43.
La eficacia de la vacuna 23-valente entre los individuos infectados por el VIH es mayor en los estados iniciales de la infección44, y disminuye en los individuos de raza negra y del África sub-sahariana27, 45. En general la mayoría de los estudios avalan la efectividad de la vacuna en el grupo de inmunodeprimidos, aunque con algunos resultados dispares20, 35, 46-48.
Por otro lado, el nivel de respuesta postvacunal no parece estar influenciado por la TARV concurrente47.
Las mayores controversias se han hallado únicamente en el plano inmunológico, encontrándose un título de IgG antipolisacárido inferior en los infectados respecto al grupo control49, así como una menor producción de anticuerpos IgM tras la inmunización50.
No obstante, la mayoría de estos estudios tienen diversas limitaciones a la hora de establecer conclusiones definitivas. En la elección del grupo control se suele incluir a los individuos vacunados sin riesgo (VIH negativos), cuando sería más acertado (aunque menos ético) elegir individuos no vacunados con riesgo (infectados por el VIH), como se comentó ya con anterioridad. El único meta-análisis publicado, tras revisar 594 artículos, analiza los ensayos aleatorizados con grupo control realizados con la vacuna neumocócica; el estudio, aunque especifica que existe una menor eficacia para los considerados grupo de alto riesgo, constata el efecto protector conseguido con la vacuna para todas las causas de neumonía, bronquitis y mortalidad secundaria a infección neumocócica51.
También existen controversias en cuanto a la duración de la seroprotección conseguida. En este sentido, aunque la vacuna neumocócica puede proteger en personas inmunocompetentes durante al menos 9 años, se ha comunicado una pérdida de eficacia con la vacuna 23-valente aplicada a los sujetos infectados por VIH después de unos pocos años de vacunarse26. Incluso en períodos más cortos, de 12 meses, se han hallado niveles de anticuerpos antineumococo no significativamente diferentes a los prevacunales47.
CONCLUSIONES
Este artículo ha revisado los resultados de diversos estudios llevados a cabo en vacunados contra la gripe y la enfermedad por neumococo en adultos infectados por el VIH. Aunque en algunos estudios se alerta del riesgo de reactivar la replicación viral o de una baja protección con la vacuna, la mayoría de los estudios hallan respuesta incluso comparable a la de los individuos sanos. No obstante, serán necesarios estudios prospectivos con vacunaciones sistemáticas sobre grupos de población infectada por el VIH, para conocer en mayor medida la repercusión sanitaria que esta medida de prevención primaria tiene sobre la protección inmunológica conseguida, la replicación viral y la respuesta inmune secundaria.
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